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资讯详情 / Information details摘要：尿嘧啶是许多天然产物的基本成分，具有很好的生物活性，可以用于抗肿瘤、抗高血压、消炎以及抗滤过性病原体等领域，也是一种重要的医药和农药合成中间体。本文介绍尿嘧啶类化合物的常见合成方法，并结合项目研究中的实验结果，对尿嘧啶类化合物合成中的常见问题进行讨论，以期对今后合成类似结构化合物有指导作用。
关键词：尿嘧啶；尿嘧啶衍生物；合成
1 尿嘧啶及其衍生物简介
1.1 尿嘧啶简介
尿嘧啶是RNA特有的碱基，相当于DNA中的胸腺嘧啶（T）。是组成RNA四种构成的碱基之一。在DNA的转录时取代DNA中的胸腺嘧啶，与腺嘌呤配对。将尿嘧啶甲基化即得胸腺嘧啶（T）。尿嘧啶是2，4-二羟基嘧啶的稳定的酮式结构，化学结构如图1所示。它是合成抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶及其衍生药物如替加氟双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟和抗病毒5-碘-2-脱氧尿苷的重要中间体。
图1 尿嘧啶化学结构
1.2 重要尿嘧啶衍生物
尿嘧啶及其衍生物在药物合成，尤其是抗肿瘤药物合成中应用及其广泛。尿嘧啶及其衍生物 的修饰主要是在N-1、C-5、C-6等位置进行结构改造，本文选择有代表性的几种尿嘧啶衍生 物进行介绍。
1.2.15-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶（5-FU）， 是抑制胸苷酸合成酶（TS）的抗代谢药物，进 入体内后，能在分子水平代替体内正常的代谢物，掺入生物大分子，从而干扰DNA的合成， 发挥细胞毒作用从而杀灭肿瘤细胞。5-氟尿嘧啶是细胞周期特异性药物，对S期细胞敏感。主要作用于胃肠癌、肝癌和结肠癌等的治疗。
从原子层面分析，氟原子的范德华半径[1]与氢原子相近，故氟尿嘧啶与肿瘤细胞的代谢物尿嘧啶结构相似，能更好的发挥药理作用。5-氟尿嘧啶及其衍生物已应用于临床，但由于具有骨髓抑制和胃肠道等副反应，毒副作用大，因此对其改性，以期得到选择性更好、毒副作用更低的类似物。
1.2.15-羟甲基尿嘧啶
肽核酸（peptidenucleicacids,PNA）自1991年由nielsen等人[2]设计合成以来，各种非经典 PNA被设计合成并在诊断和治疗方面得到应用。5-羟甲基尿嘧啶是PNA单体合成的重要中间体，是一种内源性的DNA破损产物，可以由生物体内提取，也可以化学合成，其结构式如图2所示。
图2 5-羟甲基尿嘧啶化学结构
1.2.3 6-甲基尿嘧啶
6-甲基尿嘧啶，结构如图3所示，是一种重要的药物合成中间体，可用来合成心脑血管药双嘧达莫等。
图3 6-甲基尿嘧啶化学结构
1.2.4 其它
1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶，结构如图4所示，主要用来合成黄嘌呤类生物碱，如茶碱、 氨茶碱等。
图4 1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶化学结构
2 文献报道的尿嘧啶及其衍生物合成方法
2.1 文献举例
李公春[3]等以苹果酸、尿素和 20%发烟硫酸为原料，进行缩合反应合成了尿嘧啶及两个N-取代衍生物，如图5所示。反应历程为：苹果酸在20％发烟硫酸中脱去水和一氧化碳，生 成丙醛酸。丙醛酸异构化为 3-羟基丙烯酸。然后与尿素脱水缩合环化生成尿嘧啶。尿嘧啶的氮原子作为亲核试剂反应中心与4-叔丁基苄氯发生亲核取代反应。尿嘧啶1-位氮原子反应活性大于3-位氮原子反应活性。反应生成1-(4-叔丁基苄基)尿嘧啶。在1-位氮原子上引入给电子基团4-叔丁基苄基后。使3-位氮原子的碱性增强，亲核取代反应活性增大，部分1-（4-叔丁基苄基）尿嘧啶同时在3-位氮原子引入4-叔丁基苄基，生成1，3-二（4-叔丁基苄 基）尿嘧啶。
图6 尿嘧啶衍生物的合成
马玉梅[4]等以1,3-二甲基脲和氰乙酸为原料，通过脱水缩合反应、环合、亚硝化和还原得到1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶，如图6所示。其中嘧啶环上氨基的方法值得借鉴。采用先硝 基化再硝基还原的较多，亚硝基化再还原也是一种值得尝试的思路。且对于某些环状结构来说，亚硝基化反应本身及亚硝基的还原均可能较硝基化及其还原更容易。
图7尿嘧啶衍生物的合成
耿静漪[5]等以乙酰乙酸甲酯和尿素为原料、一水合硫酸氢钠为催化剂、石油醚为带水溶剂合成了6-甲基尿嘧啶，如图7所示。文中提到形成β-脲丁烯酸酯中间体的过程是一个可逆过 程，除去反应过程中生成的水有助于中间体的形成；环合步骤在碱催化下更易进行，这对项目的环合过程碱的用量也有一定的指导作用。
图7 尿嘧啶衍生物的合成
王丽敏[6]等以甲酸乙酯、乙酸乙酯为起始原料，采用一锅法合成了尿嘧啶，如图8 所示。文 中指出，反应中间态及产物最初有全部或部分以钠盐的形式存在，最后经调pH值过程析出， 有利于收率的提高。
图8尿嘧啶的合成
2.2 文献总结
图9 尿嘧啶衍生物的合成
将甲基异硫脲半硫酸盐用碳酸钠解盐后，再在碱性条件下与 4-氯乙酰乙酸乙酯环合得到目标物。具体操作为向反应釜内加入纯化水，加入无水碳酸钠，搅拌溶清，降温加入甲基异硫脲半硫酸盐，再加入4-氯乙酰乙酸乙酯，反应完毕加冰醋酸调节pH值至弱酸性即得。
3.2 问题讨论
在项目研究前期，曾对环合步骤反应机理做了推测，如图10所示。
图10 尿嘧啶衍生物环合机理1
图10尿嘧啶衍生物环合机理-1 这个机理对于本反应的指导意义不大，其正确性也因项目研究的时间紧迫性未进一步确认。在后期研究过程中，随着对反应理解的深入，推测这个机理可能存在一些问题，或者至少在反应顺序上有问题。首先，从结构上尿嘧啶环的合成项目采用硫脲类物料代替尿素进行环合反应，是在反应底物方面对反应的优化，因为尿素虽然在成本与环保方面都较硫脲更优，但二者反应性却差别极大。这种差别产生的原因可能是因为硫脲发生了如图11所示的异构化现象，从而增强了氮原子的亲核性，而尿素却不易发生异构化现象。
图11 硫脲异构化
项目中直接采用甲基异硫脲也是基于上述原因。尿素仍具有研究价值，找到一种合适的催化试剂使其更易异构化或其他手段增强氮原子的亲核性，都有可能改进此类反应。其次，在前期碱的种类筛选中发现，强碱极易使甲基异硫脲分解，因此选用碳酸钠做碱。按 照图11所示机理，碱的催化作用并未体现，且在反应监控过程中发现，体系环合之前存在一个中间态，且投料完毕较短时间内这个中间态就存在，并伴随产物的生成不断减少。经MS分析，此中间态的质谱[M+H]+=209，与中间体[M+H]+=191正好相差18，极有可能是脱水是环合的最后步骤。基于以上事实，推测更有可能的环合机理如图12所示。
图12 尿嘧啶衍生物环合机理2
因中间体稳定性不好，故未分离得到。但这个可能是更符合反应过程的机理。最后，基于图12的机理，碱对整个反应的推动作用，更可能是在脱水环节，而非脱乙醇环节，这也与反应现象相符，即中间态生成之后，体系的pH 越高，环合速度越快。另外值得注意的是，根据文献提示，环合完成后，产物有部分是以钠盐形式存在，溶解于水中的。因此，将体系pH值由碱性调至酸性，可使更多产品析出，这也与实验过程相符合，我们的工艺也由之前不调pH值直接过滤，改为调pH值至弱酸性后过滤，收率提高20%左右。
4 结束语
学习了尿嘧啶及其衍生物的合成方法，并根据项目中遇到的实际情况进行了讨论，在今后的工作中，应注重文献阅读与工作实际的结合，不断丰富理论素养，并将其应用于实际问题的分析。
5 参考文献
[1]胡盛志, 周朝晖, 蔡启瑞, 晶体中原子的平均范德华半径[J]. 物理化学学报,2003,19(11):1073-1077.
[2]NielsenPE,EgholmM,BergRH,etal.Sequence-Selective Recognition of DNAbyStrand Displacementwith aThymine-Substituted polyamide[J].Science,1991,254:1497-1500.
[3]李公春, 宋群立, 王宏胜,1-（4-叔丁基苄基）尿嘧啶类化合物的合成及其除草活性[J].湖 北农业科学,2013,52(23): 5754-5756.
[4]马玉梅, 王敏,1,3-二甲基-5,6-二氨基尿嘧啶的合成[J].广州化学,2017,42(3), 59-61.
[5]耿静漪, 姜文清, 贾定先,6-甲基尿嘧啶的绿色合成[J].实验室科学,2013, 16(1):8-10.
[6] 王利敏,王思瑶,张诗缇等,医药中间体尿嘧啶的合成研究[J]. 辽宁医学院学报, 2014,35(6):7-9.